Un estudio preclínico de investigadores de Weill Cornell Medicine (EEUU) desvela que las lesiones colorrectales precancerosas difíciles de detectar, conocidas como pólipos dentados, y los agresivos tumores que se desarrollan a partir de ellas, dependen en gran medida de la producción acelerada de colesterol, por lo que este hallazgo apunta a la posibilidad de utilizar fármacos reductores del colesterol para prevenir o tratar estos tumores.
En el estudio, publicado el 13 de octubre en ‘Nature Communications’, los investigadores analizaron ratones que desarrollan pólipos dentados y tumores, detallando la cadena de acontecimientos moleculares en estos tejidos que conduce a una mayor producción de colesterol.
Confirmaron sus hallazgos en análisis de pólipos dentados y tumores humanos y demostraron en modelos de ratón que replican el cáncer humano que el bloqueo de la producción de colesterol impedía la progresión de este tipo de tumores intestinales.
«En la actualidad, los pólipos y tumores de tipo dentado no se tratan de forma diferente a otras neoplasias colorrectales, pero, como demuestra nuestro trabajo, presentan una vulnerabilidad metabólica específica a la que es posible dirigirse», ha afirmado el coautor principal del estudio, catedrático Homer T. Hirst III de Oncología en Patología y miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine, Jorge Moscat.
En general, se considera que el colesterol es una molécula que favorece el crecimiento, ya que es un componente básico de las membranas celulares y desempeña otras funciones de apoyo al crecimiento. Estudios anteriores han relacionado los niveles elevados de colesterol en sangre con varios tipos de cáncer, incluido el colorrectal. Sin embargo, no está claro que reducir el colesterol, por ejemplo con las estatinas habituales, pueda prevenir los cánceres colorrectales.
«Los ensayos con estatinas para prevenir el cáncer colorrectal han arrojado resultados contradictorios», ha afirmado la otra coautora principal también catedrática Homer T. Hirst III de Oncología en Patología y miembro del Centro Oncológico Meyer de Weill Cornell Medicine, María Díaz-Meco.
«Nuestros hallazgos sugieren que esto se debe a que dirigirse al colesterol tiene un efecto preventivo pero selectivo sólo contra los pólipos y tumores de este tipo dentado», ha añadido.
POLIPOS DENTADOS
Los pólipos dentados se denominan así por su aspecto de dientes de sierra al microscopio. Son más planos que los pólipos colorrectales ordinarios y a menudo pueden pasar desapercibidos durante las colonoscopias. Sin embargo, los tumores en los que se convierten, que representan aproximadamente entre el 15 y el 30 por ciento de los cánceres colorrectales, contienen muchas células metaplásicas que son especialmente invasivas y resistentes a los tratamientos.
Hace varios años, el equipo Moscat/Díaz-Meco relacionó los pólipos dentados y los tumores con niveles bajos de dos enzimas conocidas como aPKC. Demostraron que los ratones modificados genéticamente para carecer de estas enzimas aPKC en su revestimiento intestinal formaban pólipos dentados y tumores agresivos.
En el nuevo estudio, los científicos descubrieron que en los tumores de tipo dentado de estos ratones, e incluso en el tejido intestinal preparado para desarrollar este tipo de lesiones cancerosas, la síntesis de colesterol estaba regulada al alza, lo que sugiere que el colesterol puede ser un motor temprano del desarrollo tumoral.
Los investigadores revelaron cómo la ausencia de enzimas aPKC, especialmente en células tumorales metaplásicas, desencadena la activación de un factor de transcripción llamado SREBP2, que activa la producción de colesterol. Las pruebas realizadas en muestras de pólipos y tumores colorrectales de pacientes humanos coincidieron con los hallazgos en ratones.
Por ejemplo, descubrieron que sólo los tumores de tipo dentado presentaban niveles bajos de aPKC concomitantes con la acumulación de SREBP2, un impulsor y marcador de la biosíntesis de colesterol regulada al alza en las células de cáncer dentado.
Por último, los investigadores probaron una combinación de dos fármacos bloqueantes de la síntesis de colesterol, entre ellos la atorvastatina, de uso muy extendido. El tratamiento, administrado cuando los ratones con bajo nivel de APKC eran aún muy jóvenes, redujo significativamente la tasa de formación de pólipos serrados y tumores, y los tumores serrados que se formaron fueron menos agresivos que los que normalmente aparecen en los ratones no tratados.
Los resultados indican que atacar el colesterol podría ser una estrategia viable para tratar y prevenir los tumores colorrectales de tipo dentado. Los laboratorios Moscat y Díaz-Meco esperan ahora poder realizar un ensayo clínico inicial de una intervención para reducir el colesterol en pacientes a los que se hayan extirpado pólipos colorrectales dentados.
«Actualmente, cuando estos pólipos se detectan precozmente con colonoscopia, se extirpan y los pacientes tienen que esperar que no vuelvan a aparecer. En el futuro, esperamos disponer de un método más activo para prevenir esta forma tan agresiva de cáncer antes de que esté completamente desarrollada y sea más difícil de tratar», concluye Moscat.
